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　　肉鸡AS的发生涉及复杂的多因素过程，其发病机制尚不完全清楚。缺氧、丝裂原、内皮源性血管活性分子、氧化应激、炎症因子、离子通道、受体、神经递质、非表观遗传现象和转录因子介导均参与肉鸡AS的调节(图1 )。

　　图 1.肉鸡腹水综合征的发病机制。

　　缺氧在肉鸡腹水综合征中的作用

　　研究表明，代谢性缺氧是引起缺氧性PAH的关键原因。缺氧可导致一系列病理生理变化，包括外周血管舒张、右心室肥厚、心输出量增加等(Wideman等，2015) 。引文2000)。麦克斯韦等人。报道称，快速生长的肉鸡发生低氧血症与通风不良或环境缺氧无关。事实上，引起低氧血症的主要原因是肺血管容积不足以容纳迅速增加的心排血量，使肺血流速度过快，无法有效交换气体，从而引起低氧血症(Maxwell等，2017 )。引文1990年;洛伦佐尼、安东尼和维德曼引文2008)。肺血管容量不足主要是由肺血管收缩和肺血管重塑(PVR)引起的。

　　低氧血症和肺动脉高压之间的关系很复杂。理论上，低氧血症可通过降低全身血管阻力(缺氧性全身血管舒张)或增加肺血管阻力(缺氧性肺血管收缩)而导致肺动脉高压(Wideman 等，2017)。引文2000;鲁伊斯-费里亚和维德曼引文2001)。血管收缩主要是由于血管活性因子失衡，即血管收缩介质过多或血管舒张介质缺乏所致。远端肺微动脉不可逆重塑的形成也是肺动脉高压的主要病理特征，称为丛状病变(PLS)。PVR是指肺血管壁细胞和细胞外基质由于缺氧、高血流剪切应力和炎症等损伤因素的影响而发生血管结构的改变。引文2018年)。PVR的主要特征是肺小动脉内侧平滑肌增生和非肌性小动脉肌化。血管重塑包括内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖、外膜纤维增殖等解剖学变化。表现为血管各层增厚，其中以中膜增厚最为显着。重建后肺血管壁增厚，管腔缩小，血流阻力增加，血管顺应性下降，肺循环对血流量增加的适应性大大降低，容易引起肺动脉高压。 。肉鸡肺血管形态的改变进一步增加了肺血管的阻力，在AS的发生发展中发挥了重要作用。一般认为，PVR是对肺动脉压升高的适应性反应，是肉鸡形成稳定AS的基础(Wideman和Hamal)引文2011年;维德曼等人。引文2011年,引文2015)。

　　氧传感能力是细胞为适应长期进化而形成的重要生理功能，哺乳动物细胞对缺氧的适应性调节是通过改变一系列基因表达来实现的。缺氧诱导因子-1 (HIF-1) 是调节这些基因表达的最重要的转录因子之一。它主要由两个亚基HIF-1α和HIF-1β组成。其中，HIF-1β在常氧和缺氧条件下均可以组成型表达。然而，HIF-1α仅在缺氧情况下在细胞核中表达，是决定HIF-1活性的功能亚基。HIF-1α被缺氧信号激活后，与HIF-1β结合形成稳定的HIF-1。Hif-1的稳定表达可调节数十种缺氧相关基因的表达，如促红细胞生成素(EPO)、糖酵解酶、血管内皮生长因子 (VEGF) 和 ET-1。研究证实，这些靶基因大多参与哺乳动物肺动脉高压的形成(Shimoda、Yun和Sikka)引文2019)。HIF-1α基因与哺乳动物肺动脉高度在实验动物和人类医学中的研究成果为探索肉鸡腹水的形成机制提供了非常重要的思路。通过鸡胚心室肌细胞HIF-1α基因的cDNA克隆，获得HIF-1α基因的全长cDNA序列。测试发现鸡HIF-1α的氨基酸序列与人HIF-1α的氨基酸序列有79%的同源性，表明HIF-1α基因在进化上高度保守(Takahashi等，2017)。引文2001)。此外，在过量盐诱导的AS肉鸡的心脏和肺中发现，随着肺动脉压的升高，过量盐组AS肉鸡中HIF-1αmRNA的表达量逐渐增加(Zhang等，2017)。引文2013)。这些发现表明 HIF-1α 可能参与 AS 的发生。曾等人。发现肉鸡肺内HIF-1α、VEGF和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的mRNA水平呈正相关。VEGF mRNA 的表达与肺血管壁面积与总血管面积的比值(WA/TA)和平均肺小动脉中层厚度(mMTPA)呈显着正相关。

　　氧化应激对AS的影响

　　氧在体内主要参与线粒体呼吸和氧化磷酸化生成ATP，其最终产物主要是水。但氧代谢过程中也会产生一系列中间产物，包括超氧阴离子(O 2 - )、羟自由基、氢过氧自由基、H 2 O 2等氧自由基。、单线态氧、三线态氧等。这些物质具有很强的氧化能力，统称为ROS。在缺氧条件下，线粒体发生裂变并产生离散的、小尺寸的圆形线粒体。此后，失败的线粒体要么被线粒体自噬过程吞噬，要么这些受损线粒体积累的增加导致 ROS 进一步恶化(Fuhrmann 和 Brune)引文2017)。

　　临床发现，与健康人PASMCs相比，PAH患者PASMCs的膜电位和mROS含量降低(Bonnet等，2017)。引文2007)。PASMC 在慢性缺氧和野百合碱诱导的动物 PAH 模型中也表现出相同的现象(McMurtry等，2017)。引文2004)。这些研究表明 PAH 的线粒体代谢功能失调。在此基础上的进一步研究表明，mROS的减少会抑制细胞的氧化还原状态，从而形成假缺氧状态(Marsboom等，2015)。引文2012)。近年来许多研究表明，氧自由基介导的机制可能是肉鸡在假性缺氧状态下发生AS的主要原因。关于自由基在肉鸡AS形成中的作用以及自由基的清除，目前已有大量的实验研究。对 AS 肉鸡抗氧化状态的研究表明，自由基可能在肉鸡 AS 的发病机制中发挥关键作用(Enkvetchakul等，2017)。引文1993)。Maxwell等研究认为心肌中乳酸脱氢酶(LDH)和细胞色素氧化酶的增加、线粒体中Ca 2+的沉积以及超氧化物的增加都是右心室心肌损伤的结果。利用缺氧成功诱导肉鸡AS，发现AS肉鸡心肌线粒体上存在大量H 2 O 2 ，而阴性对照组则很少或没有H 2 O 2 (Maxwell 、罗伯逊和法夸森引文1996)。肉鸡发生腹水后，心肌细胞产生大量过氧化氢，导致心肌损伤。研究发现AS鸡心肌和胸肌线粒体呼吸过程中发生电子泄漏。表明肉鸡细胞对氧的利用率降低，过氧化氢和ROS含量增加，肉鸡腹水发生率增加(唐等，2017)。引文2002)。此外，有研究观察到低温条件下肉鸡体内和体外培养的血管内皮细胞中丙二醛(MDA)和ROS的含量增加(Arab等，2015)。引文2006年;潘等人。引文2007)。

　　炎症影响肉鸡腹水综合征的形成

　　炎症是肺动脉高压发病机制中的一个新兴概念，大量研究表明炎症与肺动脉血管重塑密切相关(Berghausen等，2017)。引文2019)。越来越多的证据表明血管周围炎症在 PAH 和 PVR 的发生和进展中发挥作用。PAH 患者体内可检测到大量细胞因子、趋化因子和炎症介质在 PAH 肺血管周围积聚(Stacher等，2017)。引文2012)。同时，血管和内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞可以改变其表型，影响PAH的形成。在一项针对 AS 肉鸡的研究中，发现炎症细胞标记物在肉鸡 CVL 中强烈表达，并且在血管周围区域有由 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和巨噬细胞组成的浸润物+(Hamal 等，2017)。引文2012年;克鲁斯等人。引文2012)。丹参酮IIA(TIIA)是一种抗炎、降压药物，当AS肉鸡饲喂添加TIIA的日粮时，发现IL-6、IL-1β、NF-κB和p38蛋白等炎性细胞因子的浓度降低在 AS 肉鸡中。这些发现表明，炎症因子参与肉鸡 AS 的发病机制，而丹参酮 IIA 可以保护肉鸡免受 PAH 的侵害(Hu等，2017)。引文2017)。进一步研究了肉鸡AS与炎症因子的关系。研究发现，AS肉鸡肺动脉中巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的增加，通过细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路上调cyclinD1，诱导肺血管平滑肌细胞增殖，引起肺动脉粥样硬化。重塑和高血压(Li et al .引文2017)。这些研究表明，免疫细胞和炎症细胞因子可能在 CVL 的发生过程中发挥关键作用，并且它们可能通过与肉鸡肺部血管增殖分子和生长因子相互作用来促进 PLS 的发生。

　　结论

　　肺动脉高压的发病机制是由血管收缩、微血栓形成和小肺动脉重塑共同驱动的。人类和哺乳动物的大量文献证实，血管活性因子、ROS、缺氧诱导因子、炎症因子和表观遗传现象的调节可能在可能导致肺动脉高压的机制的发病机制中发挥重要作用(图2、图3 ))。所有这些因素都存在于大多数导致肺压升高的实体中，尽管持续时间在不同程度上对病程有影响。在肉鸡AS发病机制的探索中，发现大量肺动脉高压调节通路与人类PAH相同。因此，探讨肉鸡AS发病机制也可为人类PAH的防治提供参考。其中，免疫系统在哺乳动物PAH中的基础作用越来越受到重视。炎症、代谢过程甚至肿瘤发生样变化已被认为是 PAH 发病机制的关键范例。在肉鸡中，免疫系统和炎症对肉鸡 AS 发病机制的影响很少研究。进一步探讨炎症因子对肉鸡AS发病机制的特异性调控可能有助于更深入地了解肺动脉高压的发病机制。它不仅为肉鸡AS的潜在发病机制提供了更深入的了解，而且为人类肺动脉高压的治疗提供了理论支持。

　　图 2.肺动脉高压的血管收缩机制

　　图3。肺血管重构的机制

　　来源：鸡保姆，作者：默罕默德 沙汗等